Un breve
aggiornamento su demenza FT e progranulina
GIOVANNA REZZONI
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXIII – 11 aprile 2026.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Nel 2005 Alice Richards,
grande comunicatrice laureata in giornalismo e impegnata in innumerevoli
campagne filantropiche, divenne afasica con una grave compromissione del
versante esecutivo del linguaggio, e di lì a breve le diagnosticarono una
demenza fronto-temporale (FTD), come era accaduto a suo padre e a sua sorella
prima di lei. Nel 2006 si scoprì che le mutazioni nel gene GRN presente
sul cromosoma umano 17q21 e codificante la progranulina, proteina di
secrezione di 593 aminoacidi, sono la principale causa di FTD familiare. Subito
dopo fu accertato che la forma di degenerazione lobare familiare, che si era
espressa nel cervello di Alice con sintomi afasici, era dovuta a una
progranulina mutante. Nel 2007 muore Alice Richards e i suoi figli decidono di
investire una parte ingente del patrimonio di famiglia in un consorzio di
ricerca non-profit per lo studio della progranulina e della FTD, che
prenderà il nome di Bluefield Project dal nome della residenza di Alice
in Virginia.
Da allora, decine di milioni
di dollari sono stati investiti nella ricerca sulle forme familiari di FTD,
determinando una svolta decisiva nelle conoscenze neurobiologiche su questa
malattia. Bradley Boeve, neurologo impegnato nella ricerca sulle basi della demenza
presso la Mayo Clinic ha recentemente dichiarato che Bluefield ha avuto
un impatto realmente trasformativo sulla ricerca degli ultimi 10-15 anni. Lo
studio della demenza frontotemporale familiare dovuta a mutazioni nel gene
della progranulina (FTD-GRN) ha evidenziato una peculiarità di questa
patologia: in altre malattie neurodegenerative genetiche – quali le forme
familiari della malattia di Alzheimer e della malattia di Huntington – le
mutazioni diffondono la produzione di proteine tossiche che generano complesse
cascate di reazioni, mentre le mutazioni responsabili della FTD-GRN bloccano la
produzione della progranulina, come appare evidente dalla riduzione a meno
della metà dei livelli della proteina nei portatori rispetto ai non portatori
delle mutazioni.
Questa peculiarità ha
indotto molti ricercatori a considerare la FTD-GRN, nell’ambito delle malattie
neurodegenerative, come la più abbordabile, basandosi sulla potenzialità
terapeutica di un semplice principio razionale: alzare i livelli di
progranulina nel cervello.
Confidando su questa
possibilità, sono stati lanciati 6 trial clinici per testare l’efficacia
di altrettante terapie finalizzate ad accrescere il livello di progranulina in
pazienti diagnosticati di FTD-GRN. Ricercatori di case farmaceutiche speravano
anche nelle proprietà anti-infiammatorie di un agente progranulin-boosting
che, ipotizzavano, potenzialmente efficace anche in forme di malattia di
Alzheimer, di malattia di Parkinson, di FTD, di Sclerosi Laterale Amiotrofica
(SLA), associata o meno a FTD, causate da mutazioni di altri geni o senza una
causa genetica accertata.
Non tutto è andato come si
sperava. Nell’ottobre 2025, un importante trial di una molecola “progranulina-potenziante”,
ha registrato l’inefficacia del nuovo farmaco nel rallentare la progressione
della malattia. Lo scorso febbraio è stata interrotta la sperimentazione
clinica di una terapia genica basata sull’invio al cervello di molecole di
progranulina non mutate, per mancanza di effetti terapeutici rilevabili.
Una delle missioni dei
ricercatori del Bluefield Project consiste nella definizione dei ruoli
fisiologici della progranulina. Alcuni studi, in base ad evidenze sperimentali,
hanno rilevato l’intervento attivo della proteina nella riparazione delle
ferite e alcune evidenze indicano un suo possibile intervento nella crescita
tumorale. I suoi ruoli nel sistema nervoso centrale, dove è espressa dai
neuroni e dalla microglia, sono ancora in massima parte sconosciuti.
Alla UCSF (University of
California at San Francisco), Farese e Huang
hanno creato linee di topi che non producono progranulina o ne producono
quantità minime. Questi topi all’età di un anno – che corrisponde alla nostra
mezza età – sviluppavano infiammazione del talamo; segni infiammatori talamici
sono stati poi rilevati in scansioni di risonanza magnetica cerebrale di
pazienti affetti da FTD-GRN.
I topi con deficit di
progranulina, invecchiando, presentavano deficit di equilibrio e coordinazione,
e spesso cadevano in un grooming compulsivo; giunti intorno ai 19 mesi
non sembravano più in grado di sopravvivere, pur non presentando i segni della
patologia neurodegenerativa umana.
Un esperimento condotto da
Huang[1] e
colleghi su questi topi si è rivelato molto istruttivo: l’iniezione di una
tossina usata per indurre neurodegenerazione produceva nel loro cervello
un’infiammazione molto più grave e una perdita di neuroni di gran lunga maggiore
di quella che si aveva negli animali di controllo. Ma l’aspetto più
impressionante era dato dalla reazione della microglia che diventava aggressiva
verso i neuroni eliminando indiscriminatamente una grande quantità di sinapsi.
Su questa base, gli esperimenti di Li Gan e collaboratori dimostrarono che la
delezione di progranulina dalla microglia è da sola in grado di produrre gravi
stati patologici cerebrali.
Un’acquisizione importante sulla
progranulina si ebbe nel 2012, quando due fratelli la cui famiglia aveva
origine norditaliana – un’area di alta endemia di FTD – svilupparono una grave
malattia neurodegenerativa fatale, la lipofuscinosi
ceroide neuronale[2].
In questa malattia un difetto lisosomiale portava l’accumulo di lipidi nel
cervello e nella retina: entrambi i fratelli avevano ereditato una mutazione in
entrambi gli alleli GRN. Da questa osservazione si segue la pista della
ricerca sul ruolo di lisosomi e lipidi cerebrali nella FTD-GRN.
Su questa base si accertò
che persone portatrici eterozigoti di mutazioni della progranulina presentavano
un accumulo anomalo di cataboliti lipidici in cellule cerebrali e retiniche.
Rademakers e colleghi dimostrarono che è la sortilina
a veicolare la progranulina ai lisosomi, dove viene scissa in piccoli peptidi,
le granuline, che intervengono nel riciclo lipidico.
Il deficit di progranulina determina prevalentemente l’accumulo di gangliosidi,
come è stato accertato dal gruppo di Farese, esperto del metabolismo lipidico.
Un decennio dopo la
fondazione del Bluefield Project è emersa un’ipotesi circa l’eziopatogenesi
della FTD da progranulina mutata: i lisosomi indeboliti dall’età disfunzionano
consentendo l’accumulo di metaboliti lipidici; la microglia patologica, invece
di andare in aiuto dei neuroni stressati, attacca le sinapsi e rilascia
citochine infiammatorie; TDP-43, invece di rimanere localizzata nel nucleo, si
aggrega e si diffonde causando il tipico danno neuronico.
Dettagliare tutti i passi
della ricerca seguente richiederebbe uno spazio incompatibile con le esigenze
delle nostre “Note e Notizie”, pertanto ci limiteremo a riportare in estrema
sintesi gli elementi salienti dello stato attuale degli studi.
La sperimentazione clinica
in atto sta ancora valutando la possibilità di aumentare la progranulina fisiologica
nel cervello dei pazienti, con strategie diverse: bloccando con anticorpi o
piccole molecole la sortilina o adottando la terapia
genica con virus adeno-associati (AAV).
Lavorando secondo la ratio
adottata da Gan e colleghi, Alessandra Biffi e collaboratori dell’Università di
Padova hanno iniettato precursori di cellule microgliali ingegnerizzate in
circolo o direttamente nel cervello, rilevando che con entrambe le procedure si
aveva il ristoro dei lisosomi deficitari e si eliminava il comportamento
patologico dei topi mancanti di progranulina.
Gan e colleghi stanno
testando la loro microglia iper-esprimente progranulina in modelli di altre
malattie; Sara Naguib, ricercatrice dello stesso team, ha riportato al meeting
in San Diego della Society for Neuroscience, nel novembre 2025, che in
modelli murini di Parkinson il trapianto generava sollievo dei sintomi motori
associati all’alfa-sinucleina.
È evidente che c’è ancora
molto da studiare per giungere alla soluzione di tutti i problemi che ancora
impediscono un trattamento efficace della FTD-GRN, ma è altrettanto evidente
che, a differenza di quanto accade per altre malattie neurodegenerative, sembra
che in questo caso la via che rimane da percorrere sia ormai spianata e che il
traguardo, anche se non vicino, sia ben evidente.
L’autrice della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanna Rezzoni
BM&L-11 aprile 2026
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of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze,
Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Huang è attualmente alla
Washington University di St. Louis, dove ha lavorato Rita Levi-Montalcini.
[2] Le lipofuscinosi
ceroidi o ceroidolipofuscinosi neuronali (NCL) sono malattie ereditarie
lisosomiali caratterizzate dalla mancata degradazione di ceroido-lipofuscine
con conseguente accumulo nei neuroni e sviluppo di una patologia neurodegenerativa
progressiva.